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科学家在设计新药

我们如何设计 · EN

我们如何
设计药物

由计算设计 · 由实验检验 · 由患者数据指引

三个闭环 而非一个

计算 · 实验 · 临床
三个相互增益的闭环

真正的药物设计不止一个闭环——而其中最宝贵的输入,是患者与临床数据。① 计算闭环依据我们已知的一切——患者与临床数据、已知的生物学与结构、专利与自由实施权(FTO)、药物化学家的专业判断,以及各类预测模型——生成并评估候选分子,经过多轮快速、低成本的迭代,在合成之前收敛为一小组候选。② 湿实验闭环随之接手——合成、体外实验、ADMET 与体内实验,皆为实际的实验环节——所得结果反过来校准计算模型,于是每一轮计算愈发精准,每一轮实验愈发精简。③ 临床闭环则贯穿两者之外:患者与临床数据指引靶点的选择、验证作用机制,并不断反馈,使整个体系在“该做什么”上愈发精准。

患者与临床数据 — 我们标注并使用的内容 队列与标签 疾病 vs. 健康应答 vs. 非应答严重程度与分期 多组学 转录组蛋白质组人类遗传学 / GWAS 靶点证据 疾病组织中的表达遗传学关联机制验证 临床结局 治疗应答生物标志物疾病进展 指引靶点选择 ① 计算闭环 — 快速、低成本,先于任何合成 靶点与表位 生成 评分与筛选 迭代 · 多轮快速 … 此外还受约束于 已知生物学与结构 专利 · FTO 药物化学家经验 预测模型 收敛候选 ② 湿实验闭环 — 每个候选都须通过这些检验 合成与鉴定HPLC · 质谱 · 纯度 亲和力与选择性Kd(SPR/BLI)· 反靶点 功能活性细胞 EC50 · 机制读出 成药性溶解度 · 渗透性 · 稳定性 安全性 / ADMEThERG · CYP · 细胞毒性 体内 PK 与药效暴露量 · 半衰期 · 疾病模型 候选须通过以上全部,方可推进 候选推进至临床 ② 湿实验结果校准计算模型 ③ 临床结局反馈回流

选对靶点,本身就是一门专门的功夫——了解我们如何识别靶点 →

合成之前

我们权衡所有关键因素
而不止于是否有效

多数候选药物折戟于后期,而其中的问题本应在早期便被发现。我们从一开始,便将这些因素纳入统一的权衡。

作用于正确的靶点

仅作用于应当作用之处,不波及其余。

具备成药性

稳定、可递送、可生产,而不止于在培养皿中有效。

新颖且产权清晰

区别于既有分子,并具备明确的开发自由度。

忠实于真实的生物学

立足于每个靶点在体内的真实行为。

多维度综合权衡

活性、安全性与可合成性一并考量,这才是真实的取舍。

经得起实验验证

最终以实验为准,而非模型。

科学家在实验台上做验证实验

以实验为准

最终的裁决
来自湿实验

每一个设计都会被实际合成并加以检验。所得结果反哺至下一轮——工作由此不断累积,最终得以推进的,始终是那些经得起实验验证的方案。

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